[MiriAn] 스트레스 받는 미토콘드리아의 생존 기작을 규명

미국 스크립스 연구소의 과학자들이 세포가 미토콘드리아를 보호하기 위하여 이용하는 생존 기작을 규명했다. 세포 내 소기관인 미토콘드리아는 생체의 모든 부위에서 화학적 에너지를 제공하는 발전소와 같은 역할을 하고 있다. 미토콘드리아의 손상은 암, 노화 및 다른 퇴행성 신경질환의 주요 원인으로 여겨지고 있다. 때문에 이번 연구는 이들 손상으로부터 미토콘드리아를 보호하는 새로운 기술 개발에 적용되어서 사람들의 건강에 도움을 줄 것으로 기대되고 있다. 연구를 주도한 스크립스 연구소 분자 및 실험 의학과 조교수인 R. Luke Wiseman 박사는 “우리가 발견한 새로운 기작은 미토콘드리아 기능 이상에 관련된 여러 질환을 치료하는 새로운 길을 찾게 해줄 것”이라고 밝혔다. 이번 연구 결과는 11월 3일자 ‘Cell Metabolism’에 발표되었다. 

미토콘드리아는 산소를 태워서 세포의 화학 에너지 단위인 ATP를 만들어내는 현미경으로 관측 가능한 세포 내 발전소이다. 이들은 우리가 호흡하는 산소의 주요 소비자 역할을 한다. 그러나 미토콘드리아에 농축되는 산소 분자는 반응성이 매우 커서 단백질을 비정상적인 형태로 바꾸거나 기능 이상을 유발시키고, 서로 응집하게 하여 세포에서 원하지 않는 방향을 유도하게 된다고 한다. 이렇게 단백질에 이상 접힘이 발생하거나 응집되는 것은 통제되지 않으며 유전자 돌연변이, 노화, 살충제와 같은 환경 독소 등의 인자들에 의해서 유도되어서 미토콘드리아의 이상이나 세포 사멸을 낳게 된다고 한다. 

과도한 단백질 이상 접힘과 응집으로부터 보호를 받기 위하여 세포는 스트레스 상황에서 미토콘드리아를 보호하는 신호전달 경로를 진화시켰다. 이들 경로는 1차적으로 미토콘드리아의 단백질들이 제대로 접히는 것에 도움을 주는 샤페론(chaperone) 단백질과 문제가 발생한 단백질을 분해하는 단백질 분해효소들의 생산을 늘린다고 한다. Wiseman 박사는 “이들 신호전달 경로는 미토콘드리아의 단백질 분해 항상성(proteostasis) 기작을 조절한다. 포유류의 세포에서 이들의 특성이 잘 규명되지 않았지만 스트레스 상황 하에서 세포의 생존에 매우 중요한 것으로 생각된다”고 설명했다. 

이번 새로운 연구에서 Wiseman 박사가 주도하고 Kelly Rainbolt과 Neli Atanassova이 참여한 연구팀은 미토콘드리아의 단백질 분해 항상성 조절에서 단백질 유입의 감소에 초점을 맞추었다고 한다. Rainbolt는 “우리는 미토콘드리아로 유입되는 새로운 단백질 개체군이 줄어들면 세포 내 스트레스 조건에서 미토콘드리아의 샤페론과 단백질 분해 항상성 부담이 감소하는 것을 예측하였다”고 밝혔다. 

연구팀은 미토코드리아 내부 기질에서 주요 단백질 전달체 역할을 하는 TIM23(translocase of the inner membrane 23)이라는 단백질 복합체의 연구를 시작했다고 한다. TIM23은 포유류에서만 존재하는 Tim17이라는 핵심 아단위(subunit)를 갖고 있다. Tim17은 Tim17A와 Tim17B라는 거의 동일한 변이체가 존재하며 특징적인 복합체로 융합되어 있다고 한다. 연구팀은 arsenite라는 환경독소를 이용하여 배양된 포유류 세포에서 스트레스 반응을 유도하고 Tim17A와 Tim17B의 이상을 모니터링했다고 한다. 여기서 미토콘드리아의 Tim17A 수치는 arsenite에 반응하여 크게 하락한 반면에 Tim17B는 영향이 없었다고 한다. 흥미롭게도 Tim17A의 감소는 스트레스 하에서 세포를 보호하는 생물학적 신호전달 경로를 구축하는 eIF2α(eukaryotic initiation factor 2α)와 관련된 하류 경로를 유도했다고 한다. 

또한 Tim17A의 감소는 Tim17A 생산이 감소하는 경우뿐만 아니라 Tim17A가 일반적인 경우보다 신속하게 분해될 때에도 이루어졌다고 한다. 여기서 연구팀은 YME1L이라는 미토콘드리아의 단백질 분해효소가 Tim17A의 스트레스 유도 분해에 역할을 하는 것을 확인했다. Rainbolt는 “Tim17A 분해를 유도하는 생물학적 신호경로의 능력은 스트레스에 의한 여러 병태 및 상해에 반응하여 미토콘드리아 단백질 분해 항상성을 촉진시키는 보호 기작인 것으로 보여진다”고 밝혔다. 실제로 과학자들은 Tim17A 단백질 수치의 감소가 미토콘드리아 단백질 분해 항상성과 기능에 직접 영향을 주는 스트레스에 반응하여 세포 내 생존 반응의 증가에 의한 것임을 확인했다. 

미토콘드리아 단백질 분해 항상성 기작의 이상이 암이나 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 여러 퇴행성 신경질환에서 흔하게 발생한다고 한다. 이러한 점에서 Wiseman 박사는 Tim17A 분해와 같은 미토콘드리아 단백질 분해 항상성을 조절하는 새로운 세포 기작의 동정이 이들 질환의 미토콘드리아 기능 이상을 경감시키는 새로운 치료제 개발에 도움이 될 것으로 기대하고 있다. 

그림설명: 연구팀이 제안한 미토콘드리아의 스트레스 대항 보호 기작 

Journal Reference: Stress-Regulated Translational Attenuation Adapts Mitochondrial Protein Import through Tim17A Degradation. Cell Metabolism, Volume 18, Issue 6, 908-919, 3 December 2013. 

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-12/sri-sdn120213.php

- 출처: KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-12-06